Синдром Алажиля занимает второе место среди причин неонатального холестаза, встречается с частотой 1:70.000 живорожденных новорожденных. Большое количество публикаций свидетельствуют о широком распространении этого синдрома в различных странах мира. В литературе подробно описано 199 больных (Karan M. Emerick et al.,1999) Синдром Алажиля (артериопеченочная дисплазия) включает сочетание не менее трех из пяти основных признаков: хронический холестаз, сердечно-сосудистые дефекты, аномалии позвоночника, дефекты глаз, характерные черепно-лицевые признаки. В таблице 1 представлена частота встречаемости аномалий и/или пороков различных органов, характерных для данного синдрома.

Этиология и патогенез. Синдром Алажиля имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Генный дефект связан с частичной делецией короткого плеча 20 хромосомы [20р11-12] где локализуется Jagged1 (JAG1) ген. Это изменение в небольшом проценте случаев (3,6%) верифицируется с помощью цитогенетического исследования. Однако в последние годы в связи с применением молекулярно-генетических методов диагностики мутаций гена Jagged1, верификация патологических мутаций этого заболевания достигается уже примерно в 70% случаев.

В основе изменений со стороны печени при синдроме Алажиля лежит врожденная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, степень выраженности которой может широко варьировать и, определять как время появления первых клинических симптомов так и, прогноз заболевания. Гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков затрудняет отток желчи, что приводит к накоплению ее компонентов в клетках печени. Желчные кислоты по мере достижения определенной-критичной внутриклеточной концентрации становятся токсичными для гепатоцитов, способствуя их разрушению. Описанные изменения особенно выражены в течение первых 3-6 месяцев жизни, что связано с достоверно более высоким уровнем синтеза желчи в этом возрасте по сравнению с детьми более старшего возраста. Повышенное содержание компонентов желчи в системном кровотоке способствует развитию мучительного кожного зуда, значительно нарушающего качество жизни больных. С другой стороны недостаточное поступление желчи в кишечник приводит к нарушению процессов всасывания и, в том числе всасывания жирорастворимых витаминов.

Частота встречаемости диагностических критериев синдрома Алажиля.

Клинические и лабораторные проявления. Синдром внутрипеченочного холестаза появляется в периоде новорожденности, реже в течение первых месяцев жизни. Отмечается желтуха с зеленоватым оттенком, увеличение печени, непостоянная ахолия стула, темный цвет мочи. Результаты лабораторных исследований показывают повышение маркеров холестаза (прямая фракция билирубина, ЩФ, ГГТ, холестерин, b-ЛПД, желчные кислоты) и умеренное повышение ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ). В дальнейшем, к 4-6 месяцам жизни, характерно исчезновение желтухи, снижение билирубина, нормализация цвета стула и мочи. Однако появляется кожный зуд, который в дальнейшем усиливается и, становиться ведущим клиническим симптомов заболевания, тогда как другие проявления имеют перемежающийся характер. По мере прогрессирования заболевания отмечается также отставание детей в физического развития и признаки дефицита жирорастворимых витаминов (рахитические изменения и остеопения, мышечная гипотония, сухость кожи и слизистых, тусклость и ломкость ногтей и волос, офтальмоплегия, петехиальная сыпь и /или кровотечения со слизистых). Морфологическое исследование биоптата печени выявляет гипоплазию внутрипеченочных желчных протоков. С гистологической точки зрения под гипоплазией следует понимать снижение отношения внутрипеченочных желчных протоков к портальным трактам менее 0,9. У больных с синдромом Алажиля этот коэффициент, как правило, варьирует от 0 до 0,4.
У большинства больных изменения со стороны печени являются ведущими проявлениями заболевания, тогда как аномалии и/или пороки других органов и систем могут иметь лишь диагностическое значение. В свою очередь, изолированные изменения со стороны печени следует расценивать как несиндромальную форму гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. Наиболее типичными органами мишенями при синдроме Алажиля являются сердечно-сосудистая система, орган зрения, позвоночник и почки.
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Наиболее часто (85% случаев) встречается гемодинамически незначимый периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии (Alagille et al., 1987). Этот врожденный порок может быть изолированным (55%) или сочетаться с другими пороками сердца (дефекты перегородок, коарктация аорты и др.). У ряда детей описаны грубые врожденные пороки сердца, такие как тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, которые определяют тяжесть состояния при рождении и могут служить причиной смерти больных.
Изменения со стороны глаз. Наиболее типичным изменением со стороны глаз является задний эмбриотоксон - малая аномалия развития в виде кольцевидного помутнения и утолщения линии Швалбе (Schwalbe's ring) на латеральной границе радужки, встречающаяся у 80 % больных с синдромом Алажиля.

У 10% детей описаны другие изменения: Axenfeldt¢s anomaly, хореоретинальная атрофия, пигментная ретинопатия и другие пигментные изменения, сходящееся или расходящееся косоглазие, эктопия зрачка, аномалии диска зрительного нерва и / или вен, нарушения рефракции.

Изменения со стороны скелета. У большинства больных с синдромом Алажиля отмечаются аномалии тел позвонков и, прежде всего их расщепление в виде "летящей бабочки"(рисунок 2). Обычны остеопороз и задержка костного возраста. В ряде случаев отмечается уменьшение расстояния между L1 и L5, спиномозговая грыжа, короткие дистальные фаланги кисти или укорочение локтевой кости, врожденные дефекты ребер (слияние ребер). В ряде случаев отмечается уменьшение расстояния между L1 и L5, hemivertebrae, spina bifida, короткие дистальные фаланги или короткая локтевая кость.

Особенности строения лицевого черепа. При осмотре больного обращают на себя внимание характерные особенности строения лицевого черепа: широкий, выступающий лоб, гипоплазия средней трети лица, глубокопосаженные, широкорасставленные глаза (гипертелоризм), длинный прямой нос с утолщением на кончике, выступающий подбородок. Ушные раковины часто оттопырены. Описанные особенности имеют важное диагностическое значение при данном синдроме, однако не всегда удается их определить сразу после рождения ребенка.

Изменения со стороны почек. У 57% больных встречаются изменения со стороны почек, включающие гипоплазию, которая может быть со стенозом почечной артерии, удвоение мочеточника, дистопию почек, тубулоинтерстициальную нефропатию, мембранозные гломерулярные отложения липидов, пролиферативный гломерулонефрит с транзиторным канальцевым ацидозом, кистоз почек и мочекаменную болезнь.
Диагностика синдрома Алажиля основана на выявлении прогрессирующего синдрома холестаза с гистологическими признаками гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков в сочетании с особенностями строения лицевого черепа, признаками внутриутробной гипотрофии, аномалиями и /или пороками развития сердечно-сосудистой системы, позвоночника, глаз, почек и других органов.

Лечение. Этиопатогенетическое лечение данного синдрома отсутствует. При формировании цирроза печени и отсутствии грубых пороков сердца или почек единственным радикальным методом лечения является трансплантации печени.

Прогноз заболевания определяется степенью гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, а также значимостью пороков других органов и, прежде всего сердца. При легком варианте течения возможно длительное сохранение, иногда в течение многих лет, минимальных клинико-лабораторных проявлений, значительно не нарушающих качество жизни ребенка и затем взрослого. Тяжелое течение характеризуется постепенным прогрессированием заболевания с развитием ювенильного цирроза печени. Катамнез больных с синдромом Алажиля после пересадки печени в течение 10-15 лет свидетельствует о высокой эффективности этого метода лечения и отсутствии рецидивов заболевания.

Общество помощи детям с билиарной атрезией
имени Настеньки Рогалевич
© 2006 Сделано с любовью